Дабигатрана этексилат Полисан^®

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Капсулы: продолговатые, размер 0; крышечка непрозрачная, светло-синего цвета; корпус непрозрачный, белого или почти белого цвета.

Содержимое капсул: пеллеты от светло-желтого до желтого цвета.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина.

Так как тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты

В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного введения и дабигатрана этексилата после приема внутрь. Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).

Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) после эндопротезирования крупных суставов

Результаты клинических исследований у пациентов, перенесших ортопедические операции — эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов, — подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения 75 или 110 мг дабигатрана этексилата через 1–4 ч после операции и последующей поддерживающей дозы 150 или 220 мг 1 раз в сутки в течение 6–10 дней (при операции на коленном суставе) и 28–35 дней (на тазобедренном суставе), по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки, который применяли накануне и после операции. Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при применении 150 или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг в сутки при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи ВТЭ и смертность от любых причин.

Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП)

При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с ФП и с умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный 2 раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с ФП; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение более высокой дозы препарата (150 мг 2 раза в сутки) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.

Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.

Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.

Дополнительное изучение дабигатрана этексилата в наблюдательных исследованиях у пациентов с ФП свидетельствует, что показатели эффективности и безопасности препарата в клинической практике соответствуют результатам рандомизированных исследований.

Результаты проспективного рандомизированного исследования RE-CIRCUIT продемонстрировали, что выполнение катетерной аблации у пациентов с пароксизмальной или персистирующей ФП, получающих непрерывный курс дабигатрана этексилата в дозе 150 мг (1 капс.) 2 раза в сутки, характеризуется меньшим риском больших кровотечений в сравнении с пациентами, у которых процедура выполнялась на фоне непрерывного курса варфарина. Различий между группами сравнения в отношении частоты комбинированной конечной точки, включающей инсульты, системные эмболии или транзиторные ишемические атаки, выявлено не было.

Результаты открытого рандомизированного исследования RE-DUAL PCI продемонстрировали, что применение дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки либо в дозе 110 мг 2 раза в сутки в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором у пациентов с неклапанной ФП, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием, характеризуется меньшим риском развития первичной конечной точки (большие и клинически значимые кровотечения по классификации ISTH) в сравнении с комбинированной терапией, включающей в себя варфарин в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК. При этом в отношении комбинированной конечной точки эффективности, включавшей в себя смерть, тромбоэмболические события (инфаркт миокарда, инсульт или системные эмболии) либо незапланированную реваскуляризацию, объединенная группа пациентов, получавших дабигатрана этексилат (обе дозы препарата) в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором, не уступала по эффективности группе пациентов, получавших комбинированную терапию варфарином в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК.

Профилактика тромбоэмболий у пациентов с протезированными клапанами сердца

В ходе клинических исследований II фазы применения дабигатрана и варфарина у пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведенные операции и операции, проведенные более 3 месяцев назад), было выявлено повышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатрана этексилат был назначен в раннем периоде (на 3-й день) после хирургической замены клапанов сердца.

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА, которые первоначально получали парентеральную терапию в течение как минимум 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, назначенный 2 раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени. В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно, имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки не уступало лечебному эффекту варфарина (p=0,0135). У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев антагонисты витамина К, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92% (p<0,0001). Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени. В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно, имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.

Данные доклинической безопасности

Согласно доклиническим данным, не было выявлено особых рисков для человека по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении и генотоксичности.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при многократном применении препарата, были обусловлены усиленным фармакодинамическим действием дабигатрана. Было отмечено влияние на фертильность самок в виде уменьшения числа имплантаций и увеличения предимплантационных потерь при концентрации 70 мг/кг (в 5 раз превышающей уровень экспозиции в плазме крови у человека). При дозах, оказывающих токсическое воздействие на мать (в 5–10 раз превышающих уровень экспозиции в плазме крови у человека), у крыс и кроликов было отмечено снижение массы тела и жизнеспособности плодов наряду с увеличением частоты отклонений в развитии плодов. В исследовании влияния на пре- и постнатальное развитие было отмечено увеличение смертности плодов при дозах, оказывающих токсическое воздействие на самок (доза, соответствующая уровню экспозиции в плазме крови в 4 раза выше, чем у человека).

В исследовании токсичности у неполовозрелых крыс Вистар Хан смертность была связана с кровотечениями при таких же уровнях системного воздействия, при которых у взрослых животных возникали кровотечения. Считается, что смертность как у взрослых, так и у неполовозрелых крыс связана с повышенной фармакологической активностью дабигатрана.

Согласно данным исследования токсичности, у неполовозрелых животных не было выявлено ни повышенной чувствительности в отношении токсичности, ни какой-либо токсичности, специфичной для неполовозрелых животных.

В токсикологических исследованиях на крысах и мышах на протяжении жизни животных не было обнаружено признаков онкогенного потенциала дабигатрана при применении в дозах до 200 мг/кг (максимально).

После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Расщепление пролекарства дабигатрана этексилата с помощью катализируемого эстеразой гидролиза до действующего вещества — дабигатрана является преобладающей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема внутрь препарата дабигатрана этексилата составляла приблизительно 6,5%.

После приема внутрь препарата дабигатрана этексилата у здоровых добровольцев фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением плазменных концентраций с достижением C_max в течение 0,5 и 2,0 ч после приема препарата.

Абсорбция

Исследование, в котором оценивали всасывание дабигатрана этексилата в послеоперационном периоде через 1–3 ч после хирургического вмешательства, показало относительно низкую скорость всасывания по сравнению с всасыванием у здоровых добровольцев, AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме. С_max в плазме крови достигается через 6 часов после применения препарата в послеоперационном периоде за счет влияния таких сопутствующих факторов, как анестезия, парез ЖКТ и выполнение хирургического вмешательства независимо от лекарственной формы препарата. Дальнейшее исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургического вмешательства. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением С_max в плазме крови через 2 ч после приема препарата.

Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения С_max в плазме крови на 2 ч.

C_max и AUC были пропорциональны дозе.

При пероральном приеме пеллет без гидроксипропилметилцеллюлозной (ГПМЦ) оболочки капсулы, биодоступность может возрастать на 75% после однократного приема и на 37% в равновесном состоянии по сравнению с биодоступностью при применении референсной капсульной лекарственной формы. Поэтому следует всегда сохранять целостность капсул из ГПМЦ при клиническом применении для предотвращения случайного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

Наблюдалась низкая (34–35%), независимая от концентрации степень связывания дабигатрана с белками плазмы крови. V_d дабигатрана составляет 60–70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация

Метаболизм и экскреция дабигатрана были изучены после однократного внутривенного введения меченного радиоактивным изотопом дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После внутривенного введения меченный радиоактивным изотопом дабигатран выводился главным образом почками (85%). Экскреция через ЖКТ составила 6% введенной дозы. Установлено, что через 168 ч после введения меченного радиоактивного препарата 88–94% его дозы выводится из организма.

Дабигатран подвергается конъюгированию с образованием фармакологически активных ацилглюкуронидов. Существуют четыре позиционных изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-Oацилглюкурониды, каждый из которых составляет менее 10% общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран выводится в основном в неизмененном виде с мочой со скоростью приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Элиминация

Концентрация дабигатрана в плазме снижается биэкспоненциально со средним терминальным T_1/2 11 ч у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного применения терминальный T_1/2 составлял около 12–14 ч. T_1/2 не зависел от дозы. T_1/2 удлиняется при нарушении функции почек, см. Нарушение функции почек.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. В исследованиях I фазы экспозиция (AUC) дабигатрана после перорального приема дабигатрана этексилата была приблизительно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–50 мл/мин) по сравнению с экспозицией дабигатрана у добровольцев без почечной недостаточности.

У небольшого количества добровольцев с тяжелой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 10–30 мл/мин) экспозиция (AUC) дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а T_1/2 ^— приблизительно в 2 раза длиннее по сравнению с популяцией пациентов без почечной недостаточности (см. «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особые указания»).

Таблица 1

T_1/2 общего дабигатрана у здоровых пациентов и пациентов с нарушением функции почек

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в момент достижения C_min препарата в крови и в момент достижения C_max препарата в крови) была оценена в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании у пациентов с неклапанной ФП с тяжелым нарушением функции почек, определяемым как Cl креатинина 15–30 мл/мин, которые получали дабигатрана этексилат в дозе 75 мг 2 раза в сутки. Этот режим дозирования обеспечивал геометрическое среднее значение концентрации в момент достижения C_min препарата в крови 155 нг/мл (CV 76,9%) при измерении непосредственно перед приемом следующей дозы и геометрическое среднее значение C_max 202 нг/мл (CV 70,6%) при измерении через 2 ч после приема последней дозы.

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался у 7 пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН) без ФП. Диализ проводили со скоростью потока диализата 700 мл/мин, с продолжительностью 4 ч и скоростью кровотока 200 мл/мин или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50–60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока при скорости кровотока до 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась при уменьшении его концентрации в плазме крови.

Медиана Cl креатинина в исследовании RE-LY составляла 68,4 мл/мин. Практически у половины (45,8%) пациентов в исследовании RE-LY Cl креатинина составлял >50 –<80 мл/мин. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина 30–50 мл/мин) концентрации дабигатрана в плазме крови до и после приема дозы были в среднем соответственно в 2,29 раза и 1,81 раза выше по сравнению с пациентами без нарушения функции почек (Cl креатинина >80 мл/мин).

Медиана Cl креатинина в исследовании RE-COVER составляла 100,4 мл/мин. У 21,7% пациентов было легкое нарушение функции почек (Cl креатинина >50–<80 мл/мин), и у 4,5% пациентов было умеренное нарушение функции почек (Cl креатинина 30–50 мл/мин). У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек C_ss дабигатрана в плазме крови перед приемом очередной дозы были в среднем соответственно в 1,8 и 3,6 раза выше по сравнению с пациентами с Cl креатинина >80 мл/мин. Аналогичные значения для Cl креатинина были обнаружены в исследовании RE-COVER II.

Медиана Cl креатинина в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE составляла 99,0 и 99,7 мл/мин соответственно. У 22,9 и 22,5% пациентов в исследованиях RE-MEDY и RESONATE Cl креатинина составлял >50–<80 мл/мин, и у 4,1 и 4,8% пациентов Cl креатинина составлял от 30 до 50 мл/мин.

Пожилые пациенты. В специальных фармакокинетических исследованиях I фазы у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC на 40–60% и C_max более чем на 25% по сравнению с молодыми пациентами.

Влияние возраста на экспозицию дабигатрана было подтверждено в исследовании RE-LY: с увеличением C_min препарата в крови (перед приемом очередной дозы) примерно на 31% у пациентов в возрасте ≥75 лет и снижением примерно на 22% у пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с C_min препарата в крови (перед приемом очередной дозы) у пациентов в возрасте от <65 до ≥75 лет (см. «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Нарушение функции печени. Не наблюдалось изменений в концентрации дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) по сравнению с 12 пациентами из группы контроля (см. «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Масса тела. Концентрации дабигатрана в момент достижения C_min препарата в крови были примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8%) пациентов были в категории массы тела ≥50 кг и <100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций дабигатрана не установлено (см. «Способ применения и дозы», «Особые указания»). Клинические данные в отношении пациентов с массой тела <50 кг ограничены.

Пол. Пациенты женского пола с ФП имели C_min препарата в крови и концентрацию препарата в крови после приема очередной дозы в среднем на 30% выше. Корректировки дозы не требуется (см. «Способ применения и дозы»).

Этнические группы. Не выявлено клинически значимых этнических различий в фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана среди пациентов европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования взаимодействия in vitro не показали ингибирования или индукции основных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vivo с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между этим препаратом и следующими действующими веществами: аторвастатином (CYP3A4), дигоксином (взаимодействие с белком — переносчиком Р-gp) и диклофенаком (CYP2С9).

• профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет) с неклапанной ФП и одним или более факторами риска, такими как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, возраст ≥75 лет, хроническая сердечная недостаточность (≥II функционального класса по классификации NYHA), сахарный диабет, артериальная гипертензия, сосудистое заболевание (перенесенный инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или атеросклеротическая бляшка в аорте);
• лечение и профилактика рецидивов острого ТГВ и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет).

• гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату или любому из вспомогательных веществ;
• тяжелая степень почечной недостаточности (Cl креатинина <30 мл/мин);
• активное клинически значимое кровотечение;
• поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии;
• наличие состояний, при которых повышен риск больших кровотечений, в т.ч. имеющиеся или недавние изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикозно расширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые аномалии;
• одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в т.ч. нефракционированного гепарина (НФГ), низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, далтепарин), производных гепарина (фондапаринукс), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, апиксабан), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат Дабигатрана этексилат Полисан^® или в случае применения НФГ в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера или при выполнении катетерной аблации при фибрилляции предсердий;
• одновременное назначение мощных ингибиторов Р-gp: кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона;
• нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;
• наличие протезированного клапана сердца, требующего назначения антикоагулянтной терапии;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

Беременность

Данные о применении дабигатрана этексилата во время беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности при лечении препаратом Дабигатрана этексилат Полисан^®. При наступлении беременности применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

Лактация

При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, в связи с отсутствием клинических данных, грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).

Фертильность

В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальное развитие новорожденных.

Внутрь, независимо от времени приема пищи, запивая стаканом воды для облегчения прохождения препарата в желудок. Не следует вскрывать капсулу.

Режим дозирования

Таблица 2

Рекомендуемые дозы

Для показания «Лечение и профилактика рецидивов острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями» рекомендация по использованию дозы препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® 220 мг (1 капс. по 110 мг 2 раза в сутки) основана на фармакокинетических и фармакодинамических данных, данные клинических исследований отсутствуют.

Оценка функции почек до и во время терапии препаратом Дабигатрана этексилат Полисан^®

Для всех пациентов, особенно пожилых (>75 лет), поскольку почечная недостаточность может быть частой в этой возрастной группе:

- перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин), необходимо предварительно оценить Cl креатинина;

- функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов).

Дополнительные требования для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентов старше 75 лет

При терапии препаратом Дабигатрана этексилат Полисан^® почечная функция должна оцениваться как минимум 1 раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов). В качестве метода оценки функции почек используется расчет Cl креатинина по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft-Gault method).

Длительность применения

Длительность применения препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® для профилактики инсульта при ФП, ТГВ и ТЭЛА приведена в таблице 3.

Таблица 3

Длительность применения для профилактики инсульта при ФП и ТГВ/ТЭЛА

Пропущенная доза

Пропущенную дозу препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составляет менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Отмена препарата Дабигатрана этексилат Полисан^®

Лечение препаратом Дабигатрана этексилат Полисан^® не должно быть прекращено без медицинской консультации. Пациенты должны быть проинструктированы обращаться к лечащему врачу, если у них развиваются желудочно-кишечные симптомы, такие как диспепсия.

Изменение антикоагулянтной терапии

Переход от применения препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® к парентеральному применению антикоагулянтов. Парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 24 часа после приема последней дозы препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® (см. «Взаимодействие»).

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата Дабигатрана этексилат Полисан^®. Первая доза препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0–2 ч перед временем введения его очередной дозы или одновременно с прекращением в случае непрерывного введения (например, внутривенного применения НФГ).

Переход от применения препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® к применению антагонистов витамина К. При Cl креатинина ≥50 мл/мин прием антагонистов витамина К может быть начат за 3 дня, а при Cl креатинина ≥30–<50 мл/мин — за 2 дня до отмены препарата Дабигатрана этексилат Полисан^®.

Поскольку дабигатрана этексилат может влиять на МНО, МНО будет лучше отражать эффект антагонистов витамина К только спустя не менее 2 дней после отмены препарата. До этого значения МНО должны быть интерпретированы с осторожностью.

Переход от применения антагонистов витамина К к применению препарата Дабигатрана этексилат Полисан^®. Если применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® возможно при МНО <2,0.

Кардиоверсия

Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препаратом Дабигатрана этексилат Полисан^®.

Катетерная аблация при ФП

Катетерная аблация может быть проведена у пациентов, применяющих препарат Дабигатрана этексилат Полисан^® по 150 мг (1 капс.) 2 раза в сутки. Выполнение катетерной аблации не требует перерыва в приеме препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® (см. «Фармакодинамика»).

ЧКВ со стентированием коронарных артерий

У пациентов с неклапанной ФП, которым выполнено ЧКВ со стентированием коронарных артерий, дабигатрана этексилат может применяться в комбинации с антитромбоцитарными препаратами. Лечение дабигатрана этексилатом может быть начато после достижения гемостаза (см. «Фармакодинамика»).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Принципы выбора дозы препарата у пожилых пациентов указаны в таблице 2.

Пациенты с повышенным риском кровотечений. Пациентам с повышенным риском кровотечения показано тщательное клиническое наблюдение (на предмет выявления признаков кровотечений или анемии) (см. «Особые указания», «Взаимодействие», «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»). Решение о выборе дозы препарата принимается по усмотрению врача на основании оценки потенциальной пользы и риска для пациента (см. таблицу 2). Оценка параметров коагуляции (см. «Особые указания») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванным чрезмерным воздействием дабигатрана. Если у пациентов с высоким риском кровотечения выявлено чрезмерное воздействие дабигатрана, рекомендуется уменьшить дозу до 220 мг (1 капс. по 110 мг 2 раза в сутки). Когда возникает клинически значимое кровотечение, лечение следует прервать.

У пациентов с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть рассмотрено снижение дозы из-за повышенного риска желудочно-кишечного кровотечения (см. таблицу 2 и «Особые указания»).

Нарушение функции почек. Терапия препаратом Дабигатрана этексилат Полисан^® у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) противопоказана (см. «Противопоказания»).

Коррекции дозы не требуется у пациентов с легким нарушением функции почек (Cl креатинина 50–≤80 мл/мин). Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® также составляет 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 раза в сутки). Тем не менее для пациентов с высоким риском кровотечения может быть рассмотрена возможность снижения дозы препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® до 220 мг (1 капс. по 110 мг 2 раза в сутки) (см. «Фармакодинамика», «Особые указания»). У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® с активными ингибиторами P-gp (такими как амиодарон, хинидин, верапамил). При одновременном применении амиодарона или хинидина коррекции дозы не требуется (см. «Особые указания», «Взаимодействие», «Фармакокинетика»).

Снижение дозы рекомендуется для пациентов, которые одновременно получают верапамил (см. таблицу 2 и «Особые указания», «Взаимодействие»). В этой ситуации препарат Дабигатрана этексилат Полисан^® и верапамил следует принимать одновременно.

Влияние массы тела. В соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако за пациентами с массой тела менее 50 кг рекомендуется клиническое наблюдение.

Дети. Препарат Дабигатрана этексилат Полисан^® противопоказан к применению у детей до 18 лет.

Табличное резюме нежелательных реакций

Частота нежелательных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть оценена по доступным данным).

Таблица 4

Нежелательные реакции

* Данные нежелательные реакции не были зарегистрированы в клинических испытаниях как нежелательные реакции (только побочные эффекты); следовательно, частота не может быть рассчитана.

Расчет частоты нежелательных реакций основан на постмаркетинговом опыте.

Взаимодействие с белками-переносчиками

Дабигатрана этексилат является субстратом эффлюксного белка-переносчика Р-gp. Ожидается, что одновременное назначение ингибиторов Р-gp приводит к повышению концентраций дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, при одновременном применении дабигатрана и мощных ингибиторов Р-gp необходимо тщательное клиническое наблюдение (в отношении признаков кровотечения или анемии). При одновременном применении дабигатрана с некоторыми ингибиторами Р-gp может потребоваться снижение дозы (см. «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Таблица 5

Взаимодействие с белками-переносчиками

Антикоагулянты и лекарственные средства, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов

Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с дабигатрана этексилатом: антикоагулянты, такие как НФГ, НМГ и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитические лекарственные препараты и антагонисты витамина К, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты (см. «Противопоказания»), а также лекарственные средства, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. «Особые указания»).

На основании данных, собранных в исследовании III фазы RE-LY (см. «Фармакодинамика»), было отмечено, что сопутствующее использование других пероральных или парентеральных антикоагулянтов увеличивает частоту больших кровотечений при лечении как дабигатрана этексилатом, так и варфарином приблизительно в 2,5 раза, главным образом при переводе с одного антикоагулянта на другой (см. «Противопоказания»). Кроме того, сопутствующее применение антиагрегантов, АСК или клопидогрела приблизительно удваивало частоту больших кровотечений при лечении как дабигатрана этексилатом, так и варфарином (см. «Особые указания»).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. «Противопоказания»).

Таблица 6

Взаимодействия с антикоагулянтами и лекарственными средствами, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов

Другие взаимодействия

Таблица 7

Другие взаимодействия

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому взаимодействия дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами не ожидается.

Симптомы

Дозы препарата Дабигатрана этексилат Полисан^®, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения у пациента.

Лечение

В случае подозрения на передозировку коагуляционные тесты могут помочь определить риск кровотечения (см. «Особые указания» и «Фармакодинамика»). Калибровочный количественный тест разведенного тромбинового времени (рТВ) или повторные измерения рТВ дают возможность прогнозировать время, когда будут достигнуты определенные уровни дабигатрана (см. «Фармакодинамика»), также в качестве дополнительной меры можно начать диализ.

Чрезмерная антикоагуляция может потребовать временного прекращения лечения препаратом Дабигатрана этексилат Полисан^®. Поскольку дабигатран в основном выводится почками, следует поддерживать адекватный диурез. В связи с тем, что степень связывания с белками плазмы крови низкая, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт, демонстрирующий пользу применения диализа в клинических исследованиях, ограничен (см. «Фармакокинетика»).

Лечение кровотечений

В случае геморрагических осложнений лечение препаратом Дабигатрана этексилат Полисан^® следует прекратить и установить источник кровотечения. В зависимости от клинической ситуации, следует использовать соответствующие поддерживающие методы лечения, например хирургический гемостаз или восстановление ОЦК, по решению врача. Для ситуаций, когда требуется быстрое устранение антикоагулянтной активности, существует специфический антагонист фармакодинамического действия дабигатрана, препарат, содержащий идаруцизумаб, введение которого позволяет нейтрализовать антикоагулянтный эффект препарата Дабигатрана этексилат Полисан^®.

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов факторов свертывания крови (активированных или неактивированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Имеются некоторые экспериментальные данные, свидетельствующие о возможности их применения для прекращения антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные относительно их пользы в клинических ситуациях, а также относительно возможного риска рикошетной тромбоэмболии очень ограничены. Результаты коагуляционных тестов могут стать недостоверными после применения предлагаемых концентратов факторов свертывания крови. Следует соблюдать осторожность при интерпретации этих тестов.

Также следует соблюдать осторожность при применении концентратов тромбоцитов при наличии тромбоцитопении или применении антиагрегантных лекарственных средств длительного действия. Все симптоматическое лечение проводят по решению врача. В случае значительного кровотечения следует рассмотреть вопрос о консультации специалиста по гемостазу (при наличии данного специалиста).

С осторожностью

Таблица 8

Факторы риска, которые могут повышать риск кровотечения

Риск развития кровотечений

Применение препарата Дабигатрана этексилат Полисан^®, также как и других антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений. Во время терапии препаратом Дабигатрана этексилат Полисан^® возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижение уровня гемоглобина и/или гематокрита по невыясненным причинам или снижение АД является основанием для поиска источника кровотечения.

В ситуациях опасного для жизни или неконтролируемого кровотечения, когда требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, доступен специфический антагонист — препарат, содержащий идаруцизумаб (см. «Передозировка»).

В клинических исследованиях применение дабигатрана этексилата было связано с повышением частоты больших ЖК-кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) при применении дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска включают одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, например клопидогрела и АСК или НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Тщательное клиническое наблюдение

Тщательное наблюдение в отношении признаков кровотечения или анемии рекомендуется на протяжении всего периода лечения, особенно если присутствуют сразу несколько факторов риска (см. «Особые указания»). Особую осторожность следует соблюдать, когда препарат Дабигатрана этексилат Полисан^® назначается одновременно с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы P-gp) и в частности при возникновении кровотечения, особенно у пациентов, имеющих легкое или умеренное нарушение функции почек (см. «Взаимодействие»). Тщательное наблюдение в отношении признаков кровотечения рекомендуется у пациентов, одновременно получающих НПВП (см. «Взаимодействие»).

Прекращение приема препарата

При развитии острой почечной недостаточности прием препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® необходимо прекратить (см. также «Противопоказания»). При развитии тяжелого кровотечения лечение необходимо прекратить, начать поиск источника кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического антагониста — препарата, содержащего идаруцизумаб (см. «Передозировка»).

Снижение дозы

Снижение дозы должно рассматриваться или рекомендоваться, как описано в разделе «Способ применения и дозы»

Применение ингибиторов протонного насоса

Возможно назначение ингибиторов протонного насоса (ИПН) для профилактики ЖК кровотечений.

Лабораторные показатели свертывания крови

Несмотря на то что препарат Дабигатрана этексилат Полисан^® в целом не требует регулярного антикоагулянтного мониторинга, измерение антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, может быть полезным для обнаружения чрезмерно высокой экспозиции дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Разведенное тромбиновое время (рТВ), ЭВС и АЧТВ могут предоставить полезную информацию, но их значения следует интерпретировать с осторожностью из-за вариабельности результатов, полученных разными методами анализа. Значение МНО является недостоверным у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат, и были описаны случаи ложноположительного повышения МНО. Поэтому измерение МНО проводить не следует.

Таблица 9

Пороговые значения коагуляционных тестов в момент достижения C_min препарата в крови, которые могут быть ассоциированы с повышенным риском кровотечений

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты измерения рТВ, ЭВС или АЧТВ у пациента не превышают ВГН в соответствии с местным референсным диапазоном.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры

Пациенты, которые принимают препарат Дабигатрана этексилат Полисан^®, имеют повышенный риск кровотечения при выполнении хирургических или инвазивных процедур. Выполнение хирургического вмешательства может потребовать временного прекращения приема препарата Дабигатрана этексилат Полисан^®.

Проведение кардиоверсии не требует перерыва в приеме препарата Дабигатрана этексилат Полисан^®. Выполнение катетерной аблации при ФП у пациентов, получающих препарат Дабигатрана этексилат Полисан^® в дозе 150 мг (1 капс.) 2 раза в сутки, не требует перерыва в приеме препарата (см. «Способ применения и дозы»).

Следует проявлять осторожность при временном прекращении лечения для выполнения хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Выведение дабигатрана из организма у пациентов с почечной недостаточностью может происходить дольше (см. «Фармакокинетика»). Это следует учитывать при выполнении любых процедур. В таких случаях коагуляционные тесты (см. «Фармакодинамика») могут помочь определить, сохраняются ли нарушения гемостаза.

Экстренные хирургические вмешательства и процедуры

Препарат Дабигатрана этексилат Полисан^® следует временно отменить. Если для выполнения вмешательства/процедуры требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, следует рассмотреть возможность введения специфического антагониста к дабигатрану — препарата, содержащего идаруцизумаб.

Прекращение терапии дабигатраном подвергает пациентов тромботическому риску, связанному с их основным заболеванием.

Срочные хирургические вмешательства/процедуры

Препарат Дабигатрана этексилат Полисан^® следует временно отменить. Срочное хирургическое вмешательство или процедуру, при наличии такой возможности, целесообразно выполнять не ранее чем через 12 ч после последнего приема препарата Дабигатрана этексилат Полисан^®. Если операция или процедура не может быть отложена, ее выполнение у пациента, получающего дабигатран, может быть ассоциировано с повышенным риском кровотечения. Этот риск кровотечения следует сопоставить со срочностью вмешательства.

Плановые хирургические вмешательства

Если возможно, препарат Дабигатрана этексилат Полисан^® следует отменить по крайней мере за 24 ч до выполнения инвазивных или хирургических процедур. У пациентов с повышенным риском кровотечения или при обширном хирургическом вмешательстве, где может потребоваться полный гемостаз, следует рассмотреть возможность отмены препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® за 2–4 дня до хирургического вмешательства.

Таблица 10

Правила отмены препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® перед инвазивными или хирургическими процедурами

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция

Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановления гемостаза.

В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровоизлияния или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® следует принимать не ранее чем через 2 часа после удаления катетера. Необходим контроль состояния пациентов для исключения неврологических симптомов, которые могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой.

Послеоперационная фаза

После инвазивной процедуры/хирургического вмешательства прием препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® следует возобновить/начать как можно быстрее, если это позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз. У пациентов с риском кровотечения или имеющих риск чрезмерной экспозиции препарата, особенно у пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина 30–50 мл/мин), терапию следует проводить с осторожностью (см. «Фармакодинамика»).

Пациенты с высоким риском хирургической смертности и внутренними факторами риска тромбоэмболических осложнений

Данные по эффективности и безопасности дабигатрана этексилата в данной группе пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Нарушение функции печени

Пациенты с повышением активности печеночных ферментов >2 ВГН были исключены из основных клинических исследований. Опыта применения дабигатрана этексилата в этой подгруппе пациентов нет. Нарушение функции печени или заболевание печени, которое, как ожидается, может повлиять на выживаемость, является противопоказанием для применения препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® (см. «Противопоказания»).

Взаимодействие с индукторами P-gp

Ожидается, что одновременное назначение индукторов P-gp приведет к снижению концентраций дабигатрана в плазме крови, и их одновременного применения следует избегать (см. «Взаимодействие» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

У пациентов с антифосфолипидным синдромом (особенно при тройном положительном результате на антифосфолипидные антитела) повышен риск тромбоэмболических событий. Несмотря на то что эффективность дабигатрана этексилата установлена для лечения и профилактики венозной тромбоэмболии, она не была изучена конкретно в подгруппе пациентов с антифосфолипидным синдромом.

Поэтому перед применением препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® у пациентов с антифосфолипидным синдромом рекомендуется тщательно рассмотреть все возможные варианты лечения (включая стандартное лечение, такое как применение антагонистов витамина К).

Пациенты со злокачественными новообразованиями (ТГВ/ТЭЛА)

Эффективность и безопасность применения дабигатрана этексилата для лечения ТГВ/ТЭЛА у пациентов со злокачественными новообразованиями не установлены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Влияние препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но учитывая, что применение препарата Дабигатрана этексилат Полисан^® может сопровождаться повышенным риском кровотечений, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.

Капсулы, 110 и 150 мг. По 10 капс. в контурной ячейковой упаковке из комбинированной фольги и фольги алюминиевой для упаковки. По 6 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем в пачке из картона. Для контроля первого вскрытия боковые клапаны пачки могут быть заклеены с двух сторон этикетками.

Держатель регистрационного удостоверения. Российская Федерация, ООО «Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН» (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»). 192102, Санкт-Петербург, ул. Салова, 72, корп. 2, лит. А.

Тел.: +7 (812) 448-22-22.

e-mail: info@polysan.ru

Представитель держателя регистрационного удостоверения/претензии потребителей направлять по адресу: Российская Федерация, ООО «Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН» (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»). 192102, Санкт-Петербург, ул. Салова, 72, корп. 2, лит. А.

Тел.: +7 (812) 448-22-22.

e-mail: safety@polysan.ru

Республика Беларусь. ООО «ПромоСолюшн» 220007, г. Минск, ул. Могилевская, 39А, БЦ Время, пом. 210.

Тел.: +375 29 1585305.

e-mail: info@promosolution.by

Республика Казахстан, ТОО «REGICOM». 050046, г. Алматы, пр. Абылай хана, 122/64, кв. 12.

Тел.: +7 (705) 132-78-51, +7 (727) 261-22-15.

e-mail: safety@regicompany.com

По рецепту.